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      明星信號通路PI3K/Akt

      發布時間:2019-05-27      點擊次數:1409

      PI3K/Akt通路調控多種細胞功能,包括代謝、生長、增殖、存活、轉錄及蛋白質合成等。其通路失調見于多種人類疾病,包括癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經疾病等,是目前學界的研究熱點。有鑒于此,PI3K和Akt相關的小分子抑制劑藥物開發也備受矚目。

      摘自CST

      下面我們就來梳理一下PI3K/Akt信號通路的轉導途徑吧。

      磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)根據其P110亞基結構特點和底物分子不同可分為三大類,功能為重要、研究多的是第Ⅰ類 PI3K,由催化亞基 P110 和調節亞基 P85 組成。

      PI3K可被生長因子、細胞因子、激素等多種細胞外信號通過整合素、受體酪氨酸激酶、細胞因子受體、B 細胞和 T 細胞受體、G 蛋白偶聯受體等途徑刺激激活。

      PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化,催化肌醇環上3位羥基生成3,4二磷酸磷脂酰

      肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate,PIP2)及3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3),PIP3可通過與Akt的PH(pleckstrin homology)區結合來激活Akt。抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源蛋白(PTEN)則通過去磷酸化PIP3抑制Akt活性。

      Akt即蛋白激酶B(PKB),是一種Ser/Thr蛋白激酶。在磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase,PDK)的協同作用下,PIP3可與Akt結合,導致Akt從胞漿轉位到質膜,并促進Akt的Ser473和Thr308位點磷酸化。

      Ser473或/和Thr308位點的磷酸化是Akt激活的必要條件,而Akt激活是其發揮廣泛生物學效應的重要前提。激活的Akt可以:

         1) 作用于TSC1/TSC2復合體以及mTORC信號轉導,進而調節細胞生長;

         2) 直接抑制促凋亡蛋白(如Bad)或抑制由轉錄因子(如FoxO)產生促凋亡信號,實現其細胞存活主要調節因子的作用;

         3) 通過磷酸化palladin和vimentin,參與細胞遷移和侵襲;

         4) 磷酸化CDK的抑制劑p21和p27,進而影響細胞增殖;

         5) 促進糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,  GSK-3)底物磷酸化;

         6) 激活AS160和PFKFB2,對調節代謝發揮重要作用;

         7) 通過磷酸化IKKα和Tpl2,調節NF-κB信號轉導;

         8) 調節參與神經功能的多種蛋白,包括GABA受體、ataxin-1和huntingtin 蛋白。

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      精選明星PI3K/Akt通路相關抑制劑見下表。

      靶點貨號品名規格/價格靶點說明
      PI3Kabs810001LY 29400210mg/600PI3Kα/δ/β,DNA-PK
      abs812111BEZ23525mg/677 PI3K 和 mTOR
      abs817479HS-1735mg/750PI3Kα
      abs812217TGX2215mg/1050p110β ,p110δ
      abs810533CZC2483210mg/1450PI3Kγ
      abs810397CAL-1015mg/782p110δ
      PDKabs810349BX-7955mg/850PDK-1
      abs813248OSU-0301210mg/1450PDK-1
      abs813269PHT-42710mg/500Akt,PDK1 
      Aktabs812028GSK69069310mg/1722Akt1/2/3
      abs810621MK-2206 2HCl5mg/1043Akt1/2/3 
      abs812083A-6745632mg/2042Akt1
      mTORabs810772AZD-805510mg/903mTOR
      abs810030Rapamycin5mg/250mTORC1
      DNA-PKabs810875NU-74415mg/835DNA-PK,PI3K
      abs813220PIK-75 Hydrochloride10mg/810DNA-PK,p110α
      caspaseabs812078z-vad-fmk1mg/1082caspase
      GSK-3abs818358CHIR-99021 (CT99021) HCl2mg/600GSK-3α,GSK-3β
      abs810710TWS1195mg/750GSK-3β
      Bcl-2abs812114ABT7375mg/900Bcl-xL,Bcl-2,Bcl-w
      abs810559ABT-1995mg/1656Bcl-2
      NF-κBabs810745QNZ5mg/1050NF-κB,TNF-α
      abs811516SC7574110mg/1920NF-κB

       

       

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