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      人體內CRISPR/Cas9基因編輯臨床成功案例

      發布時間:2022-06-20      點擊次數:33

      導語:CRISPR/Cas9基因編輯技術自2012年問世起,便受到廣大分子生物學家以及醫學家們的廣泛關注。該技術通過向靶細胞遞送一個包含向導RNA(gRNA)及Cas9核酸內切酶的復合體,可以實現在基因組的特定位置敲除致病基因或插入功能性基因,以治療從前被認為無法治愈的疾病,如遺傳病和癌癥等。2020年,CRISPR基因編輯技術的發現者Emmanuelle CharpentierJennifer Doudna因此獲得了年諾貝爾化學獎。在過去的近十年中,科學家們利用CRISPR/Cas9技術在細胞、小鼠、非人靈長類動物(猴子)中,進行了大量基因編輯實驗。但這一技術能否安全地應用于人體,能否通過重新編輯糾正致病基因,治療遺傳性疾病,還未曾被研究過。

       

      2021年6月17日,The New England Journal of Medicine(NEJM)報道了世界支持體內CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數據,結果表明單次靜脈注射CRISPR可精確編輯體內的靶細胞,治療基因疾病。此項研究由倫敦大學醫學部國家淀粉樣變性中心、倫敦圣喬治大學、奧克蘭大學和新西蘭臨床研究等團隊共同完成,并由Intellia Therapeutics和Regeneron聯合贊助。

      轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)是一種危及生命的疾病,其特征是錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白(TTR)蛋白主要在神經和心臟中進行性積累。NTLA-2001是體內基因編輯治療劑,旨在通過降低血清中TTR濃度來治療ATTR淀粉樣變性。NTLA-2001基于成簇規則間隔的短回文重復序列和相關的Cas9核酸內切酶(CRISPR-Cas9)系統,通過脂質納米顆粒封裝Cas9蛋白的信使RNA和靶向TTR的向導RNA(圖1)。


      圖1 NTLA-2001的作用機制[1]

      此項研究公布的中期臨床數據涵蓋了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者,其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療,另外3名接受的劑量為0.3 mg/kg。通過檢測病人血清中TTR濃度水平、NTLA-2001體內藥理學、NTLA-2001體外評估、評估不良事件和脫靶效應得到如下結果:

      接受NTLA-2001治療的第28天,單劑量的NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。1 mg/kg劑量組TTR水平平均下降52%;0.3 mg/kg劑量組TTR水平平均下降87%,其中一名患者TTR水平下降96%;



      圖2 NTLA-2001治療hATTR患者療效評價[1]

      2、接受NTLA-2001治療的第28天,NTLA-2001表現出良好的安全性,沒有發現嚴重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件(1級);

      3、治療劑量的NTLA-2001并未產生“脫靶效應"。

      此項研究資金資助人Intellia總裁John Leonard博士表示:“有史以來體內基因編輯臨床數據表明,通過單次靜脈輸注CRISPR系統,便可在患者體內精準編輯靶細胞,從而治療遺傳疾病。NTLA-2001中期結果驗證了假設,其具有在單次給藥的情況下中止和逆轉ATTR的潛力。解決將CRISPR/Cas9系統靶向遞送至肝臟的挑戰,也為基于我們的技術平臺治療其他遺傳疾病打開了大門,我們計劃快速推進和擴展我們的研發管線。這些數據讓我們相信,我們正在真正開啟醫學的新時代。"

       

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      [1] Gillmore JD, Gane E, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502. [2] 奇點網:NEJM:開天辟地!個人體內CRISPR/Cas9基因編輯臨床研究數據發布,患者病情緩解丨臨床大發現 [3] 中國生物技術網:谷歌風投盯上的這項技術,有望從根本上治療癌癥


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